Abstract
Background: β-Casein is the second most abundant protein in mammalian milk and occurs
in several genetic variants. Among them, the A1 and A2 isoforms have attracted
considerable attention because of their potential implications for human
health. Objective. To critically
review the scientific evidence on A1 and A2 β-casein variants in bovine and buffalo milk, their potential
implications for human health, and the distribution of their genotypes among
different breeds and species. Development:
This narrative review included original research articles, systematic reviews,
and review papers retrieved from major international databases. The analysis
addressed the molecular characteristics of β-casein, the evolutionary origin of A1 and A2 variants, β-casomorphin-7 formation, experimental, clinical, and epidemiological
evidence concerning potential effects on human health, and the distribution of
A1A1, A1A2, and A2A2 genotypes among cattle breeds and water buffalo
populations. Conclusions: Current
evidence confirms that A2 β-casein represents the
ancestral variant and that water buffalo predominantly exhibit the A2A2
genotype. Although several studies suggest possible benefits of A2 milk,
particularly for gastrointestinal health, the association between A1 β-casein, β-casomorphin-7, and other chronic diseases
remains inconclusive and requires clinical trials with greater methodological
rigor. Genetic characterization of bovine and buffalo populations is a
strategic tool for breeding programs, value-added dairy products, and future
research priorities.
Keywords: A1 and A2 β-casein; β-casomorphin-7; genetic polymorphism; genetic
improvement; water buffalo (Source: MeSH)
INTRODUCCIÓN
La leche
constituye uno de los alimentos de mayor valor nutricional para el ser humano
por su aporte de proteínas de alta calidad biológica, lípidos, vitaminas y
minerales esenciales. Las caseínas representan alrededor del 80 % de la
fracción proteica y determinan, en gran medida, las propiedades nutricionales y
tecnológicas de la leche y los productos lácteos (Daniloski
et al., 2022; Fernández-Rico et al., 2022).
Entre las
caseínas, la β-caseína despierta especial interés por las variantes
genéticas A1 y A2, cuya diferencia radica en un único aminoácido de la posición
67 de la molécula. Esta sustitución modifica la susceptibilidad de la proteína
a la hidrólisis gastrointestinal y favorece, en la variante A1, la liberación
de β-casomorfina-7 (BCM-7), un péptido bioactivo al que la literatura
atribuye diversos efectos fisiológicos. No obstante, la evidencia científica
aún resulta insuficiente para establecer una relación causal entre la
β-caseína A1 y la mayoría de las enfermedades que se le asocian (Cieślińska et
al., 2022; Kaplan et al., 2022;
de Vasconcelos et al., 2023; Jeong et al.,
2024).
La
caracterización de las variantes de la β-caseína también adquiere importancia
en los programas de mejoramiento genético. La frecuencia de A1A1, A1A2 y A2A2
varía entre razas bovinas; en Bos indicus, varios estudios muestran una alta
representación del alelo A2 (Khan et al.,
2023). En el búfalo de agua, el genotipo A2A2 alcanza un predominio mucho más
uniforme, condición que favorece su interés como fuente natural de leche A2
(Mishra et al., 2009; de Oliveira et al., 2021; Khan et al., 2023a).
En Cuba, el
componente Holstein de los rebaños bovinos constituye un antecedente relevante
para estudiar la frecuencia de A1 y A2 en las poblaciones lecheras nacionales
(López, 1997). En paralelo, la alta frecuencia de A2A2 que muestran poblaciones
bubalinas de otros países justifica la
caracterización de los rebaños cubanos y su posible aprovechamiento en
estrategias de mejoramiento y diversificación de productos lácteos (de Oliveira
et al., 2021; Khan et al., 2023a).
El objetivo
de esta revisión fue analizar críticamente la evidencia científica acerca de
las variantes A1 y A2 de la β-caseína en la leche bovina y bufalina, sus
posibles implicaciones para la salud humana y la distribución de sus genotipos
en diferentes razas y especies, con énfasis en las perspectivas para la
producción lechera y la investigación en Cuba.
DESARROLLO
Caracterización de la β-caseína en la leche de los
mamíferos
La
β-caseína es una de las principales proteínas de la leche de los mamíferos
y destaca por su amplio polimorfismo genético y por la generación de péptidos
bioactivos durante la digestión (Daniloski et al., 2022; Fernández-Rico et al., 2022). La figura 1 integra la
organización de las proteínas de la leche, la ubicación de la β-caseína en
la fracción caseínica y el patrón general de sus
variantes entre especies lecheras.
Figura 1. Organización de las
proteínas de la leche, características de la β-caseína (CSN2) y distribución general de las
variantes A1 y A2 entre especies. Fuente: elaboración propia a partir de
Fernández-Rico et al. (2022), Giribaldi et al.
(2022), Cieślińska et al. (2022), Mishra et al.
(2009), de Oliveira et al. (2021),
Singh et al. (2024) y Jeong et al.
(2024).
En bovinos,
la literatura reconoce más de una decena de variantes de β-caseína; sin
embargo, A1 y A2 figuran entre las de mayor frecuencia e interés biológico y
comercial (Giribaldi et al., 2022; Cieślińska et al., 2022; Singh et al., 2024). Ambas difieren únicamente por el aminoácido de la
posición 67 de la cadena polipeptídica: histidina en A1 y prolina en A2. Esta
sustitución modifica la susceptibilidad de la proteína a la hidrólisis
enzimática y favorece la liberación de β-casomorfina-7 durante la
digestión de A1 (Kaplan et al., 2022;
Jeong et al.,
2024).
En el
ganado bovino coexisten A1 y A2 con frecuencias que dependen de la raza y del
origen geográfico, mientras que el búfalo de agua y la leche humana conservan
predominantemente la variante ancestral A2 (Mishra et al., 2009; de Oliveira et
al., 2021; Fernández-Rico et al.,
2022; Khan et al., 2023a; Jeong et al.,
2024). Estas diferencias aportan una base para interpretar el origen evolutivo
y las implicaciones biológicas de ambas variantes.
Origen de las principales variantes A1 y A2 de la
β-caseína y formación de β-casomorfina-7
La variante
A2 constituye la forma ancestral de la β-caseína en los bóvidos, mientras
que A1 apareció después por una mutación puntual en el gen CSN2 que probablemente ocurrió entre 5 000 y 10 000 años atrás,
durante la domesticación y la selección del ganado europeo (Truswell,
2005; Kamiński et al., 2024). Esta mutación sustituyó la prolina por histidina en
la posición 67 de la cadena polipeptídica, modificó la susceptibilidad de la
proteína a la hidrólisis enzimática y originó diferencias funcionales entre
ambas variantes (Jeong et al., 2024).
La
evidencia genética respalda el origen ancestral del alelo A2. El alelo A1 se
concentra principalmente en ganado Bos taurus, mientras que Bos indicus, el búfalo de agua y otros
rumiantes conservan una alta frecuencia de A2. Asimismo, el análisis de ADN de Bos primigenius,
ancestro del ganado doméstico, identificó exclusivamente el alelo A2, resultado
que apoya un origen posterior para A1 (Kamiński et al., 2024).
Las
diferencias estructurales entre ambas variantes determinan su comportamiento
durante la digestión (Figura 2). La histidina de la posición 67 facilita la
hidrólisis enzimática de la β-caseína A1 y favorece la liberación de
β-casomorfina-7 (BCM-7), mientras que la prolina de A2 dificulta ese
proceso (Giribaldi et al., 2022; Kaplan et al.,
2022; Jeong et
al., 2024). La BCM-7 pertenece al grupo de los péptidos bioactivos con
actividad opioide y constituye el principal elemento de diferenciación
bioquímica entre ambas variantes.
Figura 2. Diferencias entre
las variantes A1 y A2 en la posición 67 de la β-caseína y liberación de
β-casomorfina-7 durante la digestión. Fuente: Jeong
et al. (2024), con apoyo de Giribaldi et al.
(2022) y Kaplan et al. (2022).
Variantes genéticas de la β-caseína en diferentes razas
bovinas y búfalos
La
distribución de A1 y A2 varía entre especies, razas y poblaciones, por lo que
no conviene establecer una separación absoluta entre razas «A1» y «A2». En
Holstein-Friesian, Ardicli et al. (2023) encontraron una frecuencia
de 0,68 para el alelo A2; A1A2 alcanzó 46,25 % y A1A1, 9,33 %. Otros estudios
en Holstein-Friesian también muestran coexistencia de
ambos alelos y posibilidades de selección hacia A2A2 (Kamiński
y Cieślińska, 2025; Bekyarova,
2026). En Jersey de Japón, A2A2 representó 66,5 %, A1A2 30,3 % y A1A1 3,2 % (Nuomin et al.,
2022); además, Singh et al. (2024)
confirmaron la presencia de fenotipos A1 y A2 en bovinos con componente Jersey.
En Brown Swiss se observa también una proporción relevante de A1A2 y A2A2
(Gonzales Malc, 2024).
En Bos indicus, la
evidencia muestra un patrón más uniforme a favor de A2. Mukesh
et al. (2022) encontraron una
frecuencia de 0,95 para este alelo en bovinos nativos de India. Khan et al. (2023) registraron una frecuencia
media de A2A2 de 0,80 en siete razas nativas, ausencia de A1A1 y una frecuencia
de 0,93 para A2A2 en Gir. Pessoa et al. (2023) comunicaron altas frecuencias de A2A2 en Gyr, Guzerat y Sindhi; Raja et al. (2023) también confirmaron el
predominio de A2 en razas cebú de India. En poblaciones de Gyr
y otros bovinos de América Latina, Cely Leal et al. (2024) y Cartuche-Macas et al. (2025) aportan resultados que
refuerzan la alta representación de A2.
Las
poblaciones criollas de América Latina también muestran una presencia
importante de A2, aunque la magnitud varía entre grupos genéticos. En las razas
Guaymí y Guabalá de Panamá,
Villalobos-Cortés et al. (2023)
encontraron frecuencias altas de A2A2 en CSN2.
En Blanco Orejinegro de Colombia, Hernández-Herrera y Rincón-Flórez (2024)
identificaron A2 como la variante de β-caseína con mayor frecuencia, con
un valor de 0,509. Por ello, la interpretación debe atender la variabilidad de
cada raza y evitar una generalización para todo el ganado criollo
(Villalobos-Cortés et al., 2023;
Hernández-Herrera y Rincón-Flórez, 2024).
El búfalo
de agua presenta el patrón más consistente. De Oliveira et al. (2021) genotiparon 657 animales de
cuatro razas y encontraron A2A2 en todos los individuos. Khan et al. (2023a) obtuvieron un resultado
concordante en 250 búfalos Azi-Kheli y no detectaron
la sustitución de prolina por histidina que caracteriza a A1 en la posición 67.
La coincidencia con estudios previos sustenta el predominio de A2A2 en Bubalus bubalis y
respalda la consideración de la leche bufalina como fuente natural de
β-caseína A2 (Mishra et al.,
2009; Ramesha et
al., 2016; de Oliveira et al.,
2021; Khan et al., 2023a).
Figura 3. Patrones de las
variantes A1 y A2 de la β-caseína (CSN2)
en diferentes razas bovinas y búfalos de agua. Fuente: elaboración propia.
La
distribución que resume la figura 3 refleja la influencia conjunta de la
historia evolutiva y la selección genética. En las razas taurinas lecheras
persiste una representación importante de A1, aunque A2 también puede alcanzar
frecuencias altas; en Bos indicus y en
el búfalo de agua, A2 muestra un predominio mucho mayor (de Oliveira et al., 2021; Mukesh
et al., 2022; Ardicli
et al., 2023; Kamiński
et al., 2024).
Estas
diferencias ofrecen una oportunidad para incorporar CSN2 como criterio complementario en los programas de mejoramiento
genético, sin desplazar los objetivos de productividad, adaptación, fertilidad
y calidad de la leche. La utilidad de este marcador depende de su integración
con el conjunto de caracteres que determinan la eficiencia del sistema
productivo (Ardicli et al., 2023; Pessoa et al.,
2023; Cartuche-Macas et al., 2025).
En el
búfalo de agua, la frecuencia muy alta de A2A2 permite valorar la leche
bufalina como una fuente natural de β-caseína A2 y como una alternativa
para productos lácteos con valor diferencial, sin necesidad de una selección
intensa para este locus (Mishra et al.,
2009; de Oliveira et al., 2021; Khan et al., 2023a).
Impacto de las variantes A1 y A2 de la β-caseína en la
salud humana
La posible
relación entre A1 y A2 de la β-caseína y la salud humana constituye uno de
los temas con mayor debate en la investigación nutricional. El interés
científico se centra en la liberación de β-casomorfina-7 (BCM-7) durante
la digestión de A1 y en sus posibles efectos fisiológicos. Sin embargo, la
solidez de la evidencia varía según el desenlace que se examine (Brooke-Taylor et al., 2017; Cieślińska
et al., 2022; de Vasconcelos et al., 2023; Robinson et al., 2025).
Tabla 1. Nivel de evidencia científica acerca de las posibles implicaciones
de las variantes A1 y A2 de la β-caseína en la salud humana.
|
Posible efecto en la salud
|
Tipo de evidencia
predominante
|
Nivel de evidencia*
|
Estado actual del
conocimiento
|
|
Molestias gastrointestinales
|
Ensayos clínicos y revisiones sistemáticas
|
Alto
|
La evidencia indica una mejor tolerancia digestiva de la leche A2 en
algunos grupos de consumidores.
|
|
Inflamación intestinal
|
Estudios experimentales y algunos ensayos clínicos
|
Moderado
|
Los resultados muestran interés clínico, pero aún necesitan
confirmación en ensayos de mayor escala.
|
|
Microbiota intestinal
|
Ensayos clínicos recientes y estudios experimentales
|
Moderado
|
La evidencia aún emerge y no permite establecer recomendaciones
clínicas.
|
|
Crecimiento y desarrollo infantil
|
Pocos estudios clínicos
|
Moderado
|
Algunos estudios señalan posibles beneficios, pero hacen falta
resultados en otras poblaciones.
|
|
Diabetes mellitus tipo 1
|
Estudios epidemiológicos y experimentales
|
Bajo
|
La evidencia no permite establecer una relación causal con la
β-caseína A1.
|
|
Enfermedades cardiovasculares
|
Estudios observacionales
|
Bajo
|
Los resultados muestran inconsistencias y no permiten conclusiones
firmes.
|
|
Trastornos neurológicos (autismo, esquizofrenia, enfermedad de
Alzheimer)
|
Modelos animales, estudios in
vitro y observacionales
|
Bajo
|
La evidencia clínica no basta y las asociaciones continúan en debate.
|
*Clasificación que resulta del análisis de la
literatura. Fuente: elaboración propia a partir de Brooke-Taylor et al. (2017), Kay et al. (2021), Cieślińska et al. (2022), Kaplan et al. (2022), de Vasconcelos et al. (2023), Jeong
et al. (2024), Kabir
et al. (2024), Robinson et al. (2025) y Sujani
et al. (2026).
Diversos
ensayos clínicos evaluaron el consumo de leche con β-caseína A2 en
comparación con la leche convencional. En conjunto, los resultados indican una
mejor tolerancia gastrointestinal con la leche A2, que se expresa mediante
menor intensidad de los síntomas, menor frecuencia de distensión abdominal y
mejor consistencia de las heces, especialmente en personas con intolerancia
digestiva o autopercepción de intolerancia a la leche (He et al., 2017; Brooke-Taylor et
al., 2017; Kay et al., 2021; Jeong et al.,
2024; Robinson et al., 2025).
Entre los
mecanismos que se proponen figuran una menor liberación de BCM-7 durante la
digestión de A2, una respuesta inflamatoria intestinal de menor intensidad y cambios
favorables en la microbiota. No obstante, estos
mecanismos aún requieren confirmación mediante estudios clínicos y
experimentales de mayor alcance (Kaplan et
al., 2022; Giribaldi et al., 2022; Jeong et al., 2024; Sujani et al., 2026).
En
contraste, la evidencia de una relación entre A1 y las enfermedades
cardiovasculares, la diabetes mellitus tipo 1, los trastornos neurológicos, las
alteraciones del neurodesarrollo o los procesos autoinmunes aún resulta
insuficiente. Algunos estudios observacionales describen asociaciones, pero
estas no demuestran causalidad y pueden depender de factores dietéticos,
genéticos y ambientales (de Vasconcelos et
al., 2023; Kabir et al., 2024). Las revisiones sistemáticas sitúan la evidencia más
consistente a favor de A2 en el ámbito gastrointestinal; las asociaciones con
otras enfermedades requieren ensayos clínicos multicéntricos, muestras de mayor
tamaño y seguimiento de larga duración (Brooke-Taylor et al., 2017; Cieślińska et al., 2022; Robinson et al., 2025).
Leche de búfalas: una fuente natural de β-caseína A2 e
implicaciones para Cuba
La leche de
búfala despierta un interés creciente por sus características nutricionales y
tecnológicas y por el potencial productivo del búfalo de agua en sistemas
tropicales. En comparación con la leche bovina, presenta mayores
concentraciones de grasa, proteínas, caseínas y sólidos totales, lo que
incrementa su valor nutricional y mejora el rendimiento en la elaboración de
quesos y otros productos lácteos (Fernández-Rico et al., 2022).
En Cuba, el
estudio de CSN2 puede ampliar la base
científica de la producción bovina y bubalina. La
experiencia nacional en cruzamientos bovinos y el uso histórico de Holstein
justifican la caracterización de A1 y A2 en los rebaños del país (López, 1997).
En el caso bubalino, la evidencia internacional
acerca del predominio de A2A2 ofrece una referencia para evaluar las
poblaciones nacionales y explorar productos lácteos con valor diferencial (de
Oliveira et al., 2021; Khan et al., 2023a; Fernández-Rico et al., 2022).
Vacíos de conocimiento y prioridades de investigación en Cuba
A pesar de
los avances en el conocimiento de A1 y A2, persisten vacíos en torno a sus
implicaciones biológicas y su aplicación en los sistemas de producción lechera.
La evidencia clínica respalda principalmente una mejor tolerancia
gastrointestinal con leche que contiene exclusivamente β-caseína A2; las
posibles relaciones con enfermedades metabólicas, cardiovasculares,
neurológicas o autoinmunes aún requieren ensayos clínicos multicéntricos,
muestras de mayor tamaño y seguimiento de larga duración (Brooke-Taylor et al., 2017; Cieślińska
et al., 2022; de Vasconcelos et al., 2023; Robinson et al., 2025).
En
producción animal, gran parte de la información procede de poblaciones bovinas
de Europa, Asia y Oceanía, y la evidencia para los sistemas tropicales aún
resulta escasa. También faltan estudios que integren la variabilidad de CSN2 con la productividad, la
composición de la leche y sus implicaciones nutricionales en una misma
población (de Oliveira et al., 2021; Mukesh et al.,
2022; Ardicli et
al., 2023; Pessoa et al., 2023).
En Cuba
existen antecedentes de investigación acerca de proteínas lácteas en bovinos. Uffo et al.
(2006) caracterizaron seis loci en Criollo de Cuba, Cebú Cubano y Siboney de
Cuba, entre ellos el locus de β-caseína; ese estudio evaluó variantes A/B
y no la distinción A1/A2 de la posición 67. En humanos, los trabajos se
orientan con mayor frecuencia hacia la alergia a las proteínas de la leche de
vaca y la caracterización clínica de pacientes con esta alergia (Vera Cruz y
Valero Cedeño, 2023; Montero Verdecia et
al., 2024). En la búsqueda de esta revisión no se localizaron publicaciones
nacionales que determinen específicamente A1A1, A1A2 y A2A2 en rebaños cubanos
ni que evalúen su relación con la calidad de la leche, los sistemas de
producción o la salud de los consumidores.
La
integración de estas líneas de investigación puede fortalecer la base
científica de los programas de mejoramiento genético y contribuir a sistemas de
producción lechera más eficientes y a productos lácteos con valor diferencial y
pertinencia para las condiciones de producción y consumo de Cuba (López, 1997;
Fernández-Rico et al., 2022; de
Oliveira et al., 2021).
CONCLUSIONES
La
β-caseína es una de las proteínas más relevantes de la leche por su amplio
polimorfismo genético y por las diferencias funcionales entre sus principales
variantes. La evidencia disponible confirma que A2 corresponde a la forma
ancestral, mientras que A1 surgió por una mutación puntual en CSN2 que favorece la liberación de
β-casomorfina-7 durante la digestión. Estas diferencias explican el
creciente interés científico por sus posibles implicaciones en la nutrición
humana y en los programas de mejoramiento genético.
La
evidencia clínica más consistente indica una mejor tolerancia gastrointestinal
con leche que contiene exclusivamente β-caseína A2. En contraste, las
relaciones que se plantean entre A1 y enfermedades metabólicas,
cardiovasculares, neurológicas o autoinmunes aún no cuentan con evidencia
suficiente para establecer causalidad y requieren estudios clínicos con mayor
calidad metodológica.
En Cuba, la
incorporación del conocimiento que genera la investigación internacional y el
desarrollo de estudios propios representan una oportunidad para fortalecer la
base científica de la producción bovina y bubalina.
La caracterización de las variantes de la β-caseína y su integración con
el mejoramiento genético, la calidad de la leche, la ciencia de los alimentos y
la nutrición humana pueden contribuir a sistemas de producción con mayor
sustento científico y a productos lácteos con mayor valor comercial.
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Contribución de
los autores
Concepción y
diseño de la investigación: AMV, ALV, DMO; análisis e interpretación de los
datos: AMV, ALV, DMO; redacción del artículo: AMV, ALV, DMO.
Conflicto de
intereses
Los
autores declaran que no existe conflicto de intereses.
, Adela Labrada Velázquez **